The Binding of Isaac è un gioco di azione e roguelike con elementi di dungeon crawling (per gli esperti). Sarebbe a dire che bisogna sopravvivere ad ondare di nemici per procedere nelle varie stanze e livelli. I giocatori, infatti, assumeranno il controllo di Isaac, un bambino che tenta di sfuggire alla violenza di sua madre e alle sue fantasie religiose, scendendo in un sotterraneo generato proceduralmente pieno di nemici, trappole e boss da affrontare.