"Bioshock Infinite" si distingue dai suoi predecessori per la sua ambientazione, che si svolge nella città fluttuante di Columbia, un'utopia apparentemente perfetta ma piena di oscuri segreti e divisioni politiche. I giocatori assumono il ruolo di Booker DeWitt, un investigatore privato inviato a Columbia per trovare e salvare una misteriosa donna di nome Elizabeth.